Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Αντιβακτηριακά για συστηματική χρήση. Φθοροκινολόνες
Κωδικός ATCvet: QJ01MA90
Η ενροφλοξακίνη είναι ένα αντιβιοτικό που ανήκει στη χημική ομάδα των φθοροκινολονών. Η ένωση αυτή ασκεί βακτηριοκτόνο δράση μέσω του μηχανισμού δράσης που βασίζεται στην αναστολή της Α υποομάδας της DNA γυράσης (τοποϊσομεράση IΙ). Ο βασικός στόχος στα θετικά κατά Gram βακτήρια είναι η τοποϊσομεράση IV αντί της τοποϊσομεράσης IΙ. Με αυτόν το μηχανισμό η ενροφλοξακίνη εμποδίζει την αντιγραφή, τη μεταγραφή και τον ανασυνδυασμό του βακτηριακού DNA.
Οι φθοροκινολόνες δρουν επίσης επί των βακτηριακών κυττάρων που βρίσκονται σε φάση αδράνειας μεταβάλλοντας τη διαπερατότητα των φωσφολιπιδικών κυτταρικών μεμβρανών. Αυτοί οι μηχανισμοί εξηγούν την ταχεία απώλεια της βιωσιμότητας των βακτηρίων που εκτίθενται στην ενροφλοξακίνη. Οι ανασταλτικές και βακτηριοκτόνες συγκεντρώσεις της ενροφλοξακίνης συσχετίζονται στενά. Αυτές είτε είναι ίσες, ή διαφέρουν κατά 1-2 στάδια αραίωσης. Η ενροφλοξακίνη ασκεί την αντιμικροβιακή της δράση σε χαμηλές συγκεντρώσεις. Είναι αποτελεσματική έναντι των περισσοτέρων αρνητικών κατά Gram βακτηρίων και πολλών θετικών κατά Gram βακτηρίων, τόσο αερόβιων όσο και αναερόβιων.
Αντιβακτηριακό φάσμα: Staphylococcus spp., Escherichia coli, Haemophilus spp., Pasteurella spp., Salmonella spp. Η in vitro δραστηριότητα της ενροφλοξακίνης έναντι παθογόνων που απομονώθηκαν από λοιμώξεις του αναπνευστικού, του ουροποιητικού και των μαλακών ιστών κυνοειδών και αιλουροειδών στην Ευρώπη, είναι καλή: Οι τιμές MIC50 κυμαίνονται μεταξύ 0,03 και 0,12 μg/ml για Escherichia coli, 0,015 μg/ml για Pasteurella spp., και 0,12 μg/ml για Staphylococcus spp.
Τα όρια ευαισθησίας για την ενροφλοξακίνη που χρησιμοποιείται σε εντεροβακτήρια (Enterobacteriaceae) και Staphylococcus spp. (σε σκύλους και γάτες) έχουν προσδιοριστεί ως ≤0,5 μg/ml για ευαίσθητα, 1-2 μg/ml για ενδιάμεσα ευαίσθητα και ≥4 μg/ml για ανθεκτικά βακτηριακά στελέχη (CLSI, 2013).
Έχουν διεξαχθεί αρκετές επιτηρήσεις ευαισθησίας σε πανευρωπαϊκό επίπεδο για τη διερεύνηση της ευαισθησίας στην ενροφλοξακίνη βακτηριακών στελεχών απομονωθέντων από διάφορες παθολογίες σε είδη-στόχους. Δείτε τα κύρια αποτελέσματα παρακάτω.
Ευαισθησία παθογόνων του αναπνευστικού συστήματος σκύλων:
| Βακτήρια | Ανθεκτικά (%) | MIC50 (μg/ml) | MIC90 (μg/ml) |
|---|---|---|---|
| S. intermedius – σκύλοι | 4,1 | 0,12 | 0,5 |
| E. coli – σκύλοι | 12,5 | 0,06 | >8 |
| P. multocida – σκύλοι | ΔΔ | 0,015 | 0,015 |
ΔΔ: δεν διατίθεντο όρια ευαισθησίας, τυποποιημένη μέθοδος αραίωσης σε άγαρ (Morrisey et al., 2016)
Ευαισθησία παθογόνων του ουροποιητικού συστήματος σκύλων:
| Βακτήρια | Ανθεκτικά (%) | MIC50 (μg/ml) | MIC90 (μg/ml) |
|---|---|---|---|
| E. coli – σκύλοι | 3,9 | 0,03 | 0,06 |
| S. intermedius – σκύλοι | 3,0 | 0,12 | 0,25 |
Τυποποιημένη μέθοδος αραίωσης σε άγαρ (Moyaert et al., 2017)
Ευαισθησία παθογόνων που εμπλέκονται σε λοιμώξεις του δέρματος σκύλων:
| Βακτήρια | Ανθεκτικά (%) | MIC50 (μg/ml) | MIC90 (μg/ml) |
|---|---|---|---|
| S. pseudointermedius – σκύλοι | 5,2 | 0,12 | 0,5 |
| S. aureus – σκύλοι | 2,2 | 0,12 | 0,25 |
| E. coli – σκύλοι | 3,7 | 0,06 | 0,12 |
| Pasteurella spp. – σκύλοι | ΔΔ | 0,015 | 0,015 |
ΔΔ: δεν διατίθεντο όρια ευαισθησίας (Ludwig et al., 2016)
Η αντοχή σε φθοροκινολόνες προκύπτει από χρωμοσωμική μετάλλαξη με τους ακόλουθους μηχανισμούς: μείωση της διαπερατότητας του βακτηριακού κυτταρικού τοιχώματος, μεταβολή στην έκφραση γονιδίων που κωδικοποιούν αντλίες εκροής ή μεταλλάξεις σε γονίδια που κωδικοποιούν ένζυμα υπεύθυνα για τη σύνδεση μορίων. Η διαμεσολαβούμενη από πλασμίδια αντοχή σε φθοροκινολόνες παρέχει μόνο μειωμένη ευαισθησία βακτηρίων, ωστόσο, μπορεί να διευκολύνει την ανάπτυξη μεταλλάξεων σε γονίδια ενζύμων στόχων και μπορεί να μεταφερθεί οριζόντια. Ανάλογα με τον υποκείμενο μηχανισμό αντοχής μπορεί να εμφανιστεί διασταυρούμενη αντοχή σε άλλες (φθορο)κινολόνες και συναντοχή σε άλλες κατηγορίες αντιμικροβιακών.
Η ενροφλοξακίνη έχει σχετικά υψηλή βιοδιαθεσιμότητα μετά την από στόματος χορήγηση σε όλα σχεδόν τα είδη που μελετήθηκαν. Σε σκύλους, μετά από στόματος χορήγηση ενροφλοξακίνης, η μέγιστη συγκέντρωση της ενροφλοξακίνης στο πλάσμα επιτυγχάνεται μετά από 1 ώρα και η αντιβακτηριακή δράση διατηρείται ακόμα μετά από 24 ώρες. Η ταυτόχρονη χορήγηση ενώσεων που περιέχουν πολυσθενή κατιόντα (αντιόξινα, γάλα ή υποκατάστατα γάλακτος) μειώνει την από στόματος βιοδιαθεσιμότητα των φθοροκινολονών.
Οι φθοροκινολόνες χαρακτηρίζονται από εκτεταμένη κατανομή στα υγρά και τους ιστούς του σώματος, φθάνοντας σε ορισμένες συγκεντρώσεις υψηλότερες από αυτές που ανευρίσκονται στο πλάσμα. Οι φθοροκινολόνες κατανέμονται ευρέως στο δέρμα, στα οστά και στο σπέρμα καθώς και στον πρόσθιο και οπίσθιο θάλαμο του οφθαλμού, διαπερνούν τον πλακούντα και τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Υψηλά επίπεδα ανευρίσκονται στα φαγοκυτταρικά κύτταρα (κυψελιδικά μακροφάγα, ουδετερόφιλα). Επομένως οι φθοροκινολόνες είναι αποτελεσματικές έναντι των ενδοκυττάριων μικροοργανισμών.
Ο βαθμός μεταβολισμού ποικίλλει ανάμεσα στα είδη και είναι περίπου 50-60%. Η ενροφλοξακίνη βιομετασχηματίζεται στο ήπαρ, σε έναν ενεργό μεταβολίτη, την σιπροφλοξακίνη. Γενικά, ο μεταβολισμός συντελείται μέσω αντιδράσεων υδροξυλίωσης και οξείδωσης. Άλλες αντιδράσεις που εμπλέκονται είναι η Ν-αποαλκυλίωση και η σύζευξη του γλυκουρονικού οξέος.
Η απέκκριση συντελείται μέσω της χολής και των νεφρών, με την τελευταία να αποτελεί την επικρατέστερη οδό. Η νεφρική απέκκριση πραγματοποιείται με σπειραματική διήθηση και σωληναριακή απέκκριση.
Σε σκύλους, μετά από στόματος χορήγηση ενροφλοξακίνης 5 mg/kg παρατηρήθηκε ταχεία απορρόφηφη και οι συγκεντρώσεις της ενροφλοξακίνης μετά από 4 ώρες ήταν 0,3 μg/ml στο πλάσμα, 3,3 μg/ml στα κυψελιδικά μακροφάγα και 4,8 μg/ml στο επιθηλιακό υγρό του πνεύμονα. Η βιοδιαθεσιμότητα ήταν περίπου 80%.