Κωδικός ATCvet: QA04AD90
Ο έμετος είναι μια σύνθετη διαδικασία που συντονίζεται κεντρικά από το κέντρο του εμέτου. Το κέντρο αυτό αποτελείται από διάφορους πυρήνες του εγκεφαλικού στελέχους (έσχατη πτέρυγα, πυρήνας μονήρους δεσμίδας, ραχιαίος κινητικός πυρήνας του πνευμονογαστρικού νεύρου) που δέχονται και ενοποιούν αισθητηριακά ερεθίσματα από κεντρικές και περιφερικές πηγές και χημικά ερεθίσματα από την κυκλοφορία και το εγκεφαλονωτιαίο υγρό.
Η μαροπιτάντη είναι ανταγωνιστής του υποδοχέα της νευροκινίνης 1 (NK1), ο οποίος δρα αναστέλλοντας τη δέσμευση της ουσίας Ρ, ενός νευροπεπτιδίου της οικογένειας των ταχυκινινών. Η ουσία Ρ βρίσκεται σε σημαντικές συγκεντρώσεις στους πυρήνες που συγκροτούν το κέντρο του εμέτου και θεωρείται ως ο βασικός νευροδιαβιβαστής που εμπλέκεται στον έμετο. Αναστέλλοντας τη δέσμευση της ουσίας Ρ εντός του κέντρου του εμέτου, η μαροπιτάντη είναι αποτελεσματική κατά των νευρικών και χυμικών (κεντρικών και περιφερικών) αιτιών του εμέτου.
Διάφορες δοκιμασίες in vitro κατέδειξαν ότι η μαροπιτάντη δεσμεύεται εκλεκτικά στον υποδοχέα NK1 με δοσοεξαρτώμενο λειτουργικό ανταγωνισμό της δραστηριότητας της ουσίας P.
Η μαροπιτάντη είναι αποτελεσματική κατά του εμέτου. Η αντιεμετική αποτελεσματικότητα της μαροπιτάντης έναντι κεντρικών και περιφερικών εμετικών καταδείχθηκε σε πειραματικές μελέτες που περιελάμβαναν απομορφίνη, σισπλατίνη και σιρόπι ιπεκακουάνας (σκύλοι) και ξυλαζίνη (γάτες). Τα σημεία ναυτίας σε σκύλους, συμπεριλαμβανομένης της υπερβολικής σιελόρροιας και του λήθαργου, μπορεί να παραμείνουν μετά τη θεραπεία.
Το φαρμακοκινητικό προφίλ της μαροπιτάντης μετά από χορήγηση ως εφάπαξ υποδόρια δόση 1 mg/kg σωματικού βάρους σε σκύλους χαρακτηρίστηκε από μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) στο πλάσμα περίπου 92 ng/ml, η οποία επιτεύχθηκε εντός 0,75 ωρών μετά τη χορήγηση (Tmax). Οι μέγιστες συγκεντρώσεις ακολουθήθηκαν από μείωση της συστηματικής έκθεσης με φαινόμενο χρόνο ημιζωής αποβολής (t½) 8,84 ώρες. Μετά από μία εφάπαξ ενδοφλέβια δόση 1 mg/kg η αρχική συγκέντρωση στο πλάσμα ήταν 363 ng/ml. Ο όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση (Vss) ήταν 9,3 l/kg και η συστηματική απομάκρυνση ήταν 1,5 l/ώρα/kg. Ο t1/2 αποβολής μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ήταν περίπου 5,8 ώρες.
Κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών τα επίπεδα της μαροπιτάντης στο πλάσμα παρείχαν αποτελεσματικότητα από 1 ώρα μετά τη χορήγηση.
Η βιοδιαθεσιμότητα της μαροπιτάντης μετά από υποδόρια χορήγηση σε σκύλους ήταν 90,7%. Η μαροπιτάντη εμφανίζει γραμμική κινητική, όταν χορηγείται υποδόρια εντός του εύρους δόσεων 0,5– 2 mg/kg.
Μετά από επανειλημμένη υποδόρια χορήγηση δόσεων 1 mg/kg σωματικού βάρους μία φορά την ημέρα για πέντε διαδοχικές ημέρες, η συσσώρευση ήταν 146%. Η μαροπιτάντη μεταβολίζεται μέσω του κυτοχρώματος Ρ450 (CYP) στο ήπαρ. Οι CYP2D15 και CYP3A12 αναγνωρίστηκαν ως οι ισομορφές που εμπλέκονται στην ηπατική βιομετατροπή της μαροπιτάντης στα κυνοειδή.
Η νεφρική απομάκρυνση είναι μια ελάσσων οδός αποβολής, με λιγότερο από 1% μιας υποδόριας δόσης 1 mg/kg να εμφανίζεται στα ούρα είτε ως μαροπιτάντη είτε ως ο κύριος μεταβολίτης της. Η δέσμευση της μαροπιτάντης στις πρωτεΐνες του πλάσματος στον σκύλο είναι υψηλότερη του 99%.
Το φαρμακοκινητικό προφίλ της μαροπιτάντης μετά από χορήγηση ως εφάπαξ υποδόρια δόση 1 mg/kg σωματικού βάρους σε γάτες χαρακτηρίστηκε από μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) στο πλάσμα περίπου 165 ng/ml, η οποία επιτεύχθηκε σε 0,32 ώρες (19 λεπτά) μετά τη χορήγηση (Tmax) κατά μέσο όρο. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις ακολουθήθηκαν από μείωση της συστηματικής έκθεσης με φαινόμενο χρόνο ημιζωής αποβολής (t½) 16,8 ώρες. Μετά από μία εφάπαξ ενδοφλέβια δόση 1 mg/kg η αρχική συγκέντρωση στο πλάσμα ήταν 1040 ng/ml. Ο όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση (Vss) ήταν 2,3 l/kg και η συστηματική απομάκρυνση ήταν 0,51 l/ώρα/kg. Ο t½ αποβολής μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ήταν περίπου 4,9 ώρες. Φαίνεται να υπάρχει επίδραση που σχετίζεται με την ηλικία στη φαρμακοκινητική της μαροπιτάντης στις γάτες, με τις ανήλικες γάτες να παρουσιάζουν υψηλότερη απομάκρυνση από τις ενήλικες.
Κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών τα επίπεδα της μαροπιτάντης στο πλάσμα παρείχαν αποτελεσματικότητα από 1 ώρα μετά τη χορήγηση.
Η βιοδιαθεσιμότητα της μαροπιτάντης μετά από υποδόρια χορήγηση σε γάτες ήταν 91,3%. Η μαροπιτάντη εμφανίζει γραμμική κινητική, όταν χορηγείται υποδόρια εντός του εύρους δόσεων 0,25-3 mg/kg.
Μετά από επανειλημμένη υποδόρια χορήγηση δόσεων 1 mg/kg σωματικού βάρους μία φορά την ημέρα για πέντε διαδοχικές ημέρες, η συσσώρευση ήταν 250%. Η μαροπιτάντη μεταβολίζεται μέσω του κυτοχρώματος Ρ450 (CYP) στο ήπαρ. Τα ένζυμα που σχετίζονται με τα CYP1A και CYP3A αναγνωρίστηκαν ως οι ισομορφές που εμπλέκονται στην ηπατική βιομετατροπή της μαροπιτάντης στα αιλουροειδή.
Η νεφρική απομάκρυνση είναι μια ελάσσων οδός αποβολής, με λιγότερο από 1% μιας υποδόριας δόσης 1 mg/kg να εμφανίζεται στα ούρα είτε ως μαροπιτάντη είτε ως ο κύριος μεταβολίτης της. Για τον κύριο μεταβολίτη, το 10,4% της δόσης μαροπιτάντης ανακτήθηκε στα ούρα και το 9,3% στα κόπρανα. Η δέσμευση της μαροπιτάντης στις πρωτεΐνες του πλάσματος στη γάτα είναι υψηλότερη του 99,1%.