Κωδικός ATCvet: QJ01FA94
Η tulathromycin είναι ένας ημι-συνθετικός αντιμικροβιακός παράγοντας της ομάδας των μακρολιδίων, ο οποίος προέρχεται από ένα προϊόν ζύμωσης. Διαφέρει από πολλά άλλα μακρολίδια στο ότι έχει μακρά διάρκειας δράση, η οποία, εν μέρει, οφείλεται στις τρεις αμινομάδες που διαθέτει. Για το λόγο αυτό έχει χαρακτηριστεί ως χημική υποκατηγορία των τριαμιλιδίων.
Τα μακρολίδια έχουν βακτηριοστατική δράση, αναστέλλοντας την απαραίτητη βιοσύνθεση των πρωτεϊνών, λόγω της επιλεκτικής σύνδεσης τους στο βακτηριακό ριβοσωμιακό RNA. Δρουν διεγείροντας την απόσπαση του peptidyl-tRNA από το ριβόσωμα κατά τη διάρκεια της διαδικασίας της μεταγραφής.
Η tulathromycin έχει in vitro δραστικότητα έναντι των Μannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, Histophilus somni και Mycoplasma bovis, και Actinobacillus pleuropneumoniae, Pasteurella multocida, Mycoplasma hyopneumoniae, Haemophilus parasuis και Bordetella bronchiseptica, παθογόνα βακτήρια που τις περισσότερες φορές σχετίζονται με την αναπνευστική νόσο των βοοειδών και των χοίρων, αντίστοιχα. Αυξημένες τιμές ελάχιστης ανασταλτικής συγκέντρωσης ΜΙC έχουν βρεθεί σε κάποια απομονωμένα στελέχη του Histophilus somni και Actinobacillus pleuropneumoniae. Έχει αποδειχθεί in vitro η δραστικότητα έναντι του Dichelobacter nodosus (vir), το παθογόνο βακτήριο που σχετίζεται τις περισσότερες φορές με τη λοιμώδη ποδοδερματίτιδα στα πρόβατα (foot rot).
Η tulathromycin έχει επίσης in vitro δραστικότητα έναντι του Μoraxella bovis, το παθογόνο βακτήριο που τις περισσότερες φορές σχετίζεται με τη λοιμώδη κερατοεπιπεφυκίτιδα (ΙΒΚ) των βοοειδών.
Το Ινστιτούτο Κλινικών και Εργαστηριακών Προτύπων CLSI έχει ορίσει τα όρια ευαισθησίας για την τουλαθρομυκίνη έναντι των M. haemolytica, P. multocida και H. somni προέλευσης από το αναπνευστικό βοοειδών και P. multocida και B. bronchiseptica προέλευσης από το αναπνευστικό χοίρων, ως ≤16 mcg/ml ευαίσθητα και ≥64 mcg/ml ανθεκτικά. Για το A. pleuropneumoniae προέλευσης από το αναπνευστικό χοίρων, το όριο ευαισθησίας ορίζεται στα ≤64 mcg/ml Το CLSI δημοσίευσε επίσης όρια ευαισθησίας για την τουλαθρομυκίνη με βάση μια μέθοδο διάχυσης δίσκου (έγγραφο CLSI VET08, 4th ed, 2018).
Δεν υπάρχουν όρια ευαισθησίας για το H. parasuis. Ούτε το EUCAST ούτε το CLSI έχουν αναπτύξει τυπικές μεθόδους για τη δοκιμή αντιβακτηριακών παραγόντων κατά των κτηνιατρικών ειδών του Mycoplasma και συνεπώς δεν έχουν τεθεί κριτήρια ερμηνείας
Αντοχή στα μακρoλίδια μπορεί να αναπτυχθεί με μετάλλαξη των γονιδίων που κωδικοποιούν το ριβοσωμιακό RNA (rRNA) ή ορισμένες ριβοσωμιακές πρωτεΐνες, με ενζυματική τροποποίηση (μεθυλίωση) της θέσης πρόσδεσης στην υποομάδα 23S του rRNA, η οποία γενικώς μπορεί να δημιουργήσει διασταυρούμενη αντοχή με τις λινκοζαμίδες και τις στρεπτογραμμίνες της ομάδας Β (αντοχή MLSB), με ενζυματική αδρανοποίηση, ή μέσω μακρολιδικής διάχυσης. Η αντοχή MLSB μπορεί να είναι δομική ή επαγόμενη. Η αντοχή μπορεί να είναι χρωμοσωματική ή κωδικοποιημένη με πλασμίδιο και μπορεί να είναι μεταβιβάσιμη εάν συνδέεται με τρανσποζόνες, πλασμίδια ολοκληρωμένα και συζευκτικά στοιχεία. Επιπλέον, η γονιδιωματική πλαστικότητα του Mycoplasma ενισχύεται από την οριζόντια μεταφορά μεγάλων χρωμοσωμικών θραυσμάτων.
Εκτός από τις αντιμικροβιακές ιδιότητές της, η tulathromycin καταδεικνύει ανοσοτροποποιητικές και αντιφλεγμονώδεις δράσεις σε πειραματικές μελέτες. Στα πολυμορφοπύρηνα κύτταρα βοοειδών και χοίρων (PMNs, ουδετερόφιλα), η tulathromycin προάγει την απόπτωση (προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος) και την κάθαρση των αποπτωτικών κυττάρων από τα μακροφάγα. Μειώνει την παραγωγή των προ-φλεγμονωδών μεσολαβητών λευκοτριενίου Β4 και CXCL-8 και επάγει την παραγωγή αντιφλεγμονωδών και προκατασταλτικών λιπιδίων λιποξίνης Α4.
Στα βοοειδή, το φαρμακοκινητικό προφίλ της tulathromycin χαρακτηρίστηκε από ταχεία και εκτεταμένη απορρόφηση, ακολουθούμενη από υψηλή κατανομή και βραδεία αποβολή, όταν χορηγήθηκε εφάπαξ υποδόρια δόση των 2,5 mg/kg σωματικού βάρους. Η μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) στο πλάσμα ήταν περίπου 0,5 mcg/ml. Αυτή επιτεύχθηκε 30 περίπου λεπτά μετά από χορήγηση (Τmax). Η συγκέντρωση της tulathromycin σε ομογενοποιημένο πνευμονικό ιστό ήταν σημαντικά μεγαλύτερη σε σχέση με εκείνη του πλάσματος. Υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις σημαντικής συσσώρευσης της tulathromycin στα ουδετερόφιλα και στα κυψελιδικά μακροφάγα. Ωστόσο, η συγκέντρωση in vivo της tulathromycin στα σημεία προσβολής του πνεύμονα δεν είναι γνωστή. Την επίτευξη των μέγιστων συγκεντρώσεων ακολούθησε βραδεία μείωση της συστηματικής έκθεσης στο φάρμακο, με εμφανή χρόνο ημίσειας ζωής (t ½) τις 90 ώρες στο πλάσμα. Το ποσοστό δέσμευσης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος ήταν χαμηλό, περίπου 40%. Ο όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση (Vss), μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ήταν 11 l/kg. Η βιοδιαθεσιμότητα της tulathromycin μετά από υποδερμική χορήγηση σε βοοειδή ήταν περίπου 90%.
Στους χοίρους, το φαρμακοκινητικό προφίλ της tulathromycin χαρακτηρίστηκε επίσης από ταχεία και εκτεταμένη απορρόφηση, ακολουθούμενη από υψηλή κατανομή και βραδεία αποβολή, όταν χορηγήθηκε εφάπαξ ενδομυϊκή δόση των 2,5 mg/kg σωματικού βάρους. Η μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) στο πλάσμα ήταν περίπου 0,6 mcg/ml. Αυτή επιτεύχθηκε 30 περίπου λεπτά μετά από χορήγηση (Τmax). Η συγκέντρωση της tulathromycin σε ομογενοποιημένο πνευμονικό ιστό ήταν σημαντικά μεγαλύτερη σε σχέση με εκείνη του πλάσματος.
Υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις σημαντικής συσσώρευσης της tulathromycin στα ουδετερόφιλα και στα κυψελιδικά μακροφάγα. Ωστόσο, η συγκέντρωση in vivo της tulathromycin στα σημεία προσβολής του πνεύμονα δεν είναι γνωστή. Την επίτευξη των μέγιστων συγκεντρώσεων ακολούθησε βραδεία μείωση της συστηματικής έκθεσης στο φάρμακο, με εμφανή χρόνο ημίσειας ζωής (t ½) περίπου τις 91 ώρες στο πλάσμα. Το ποσοστό δέσμευσης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος ήταν χαμηλό, περίπου 40%. Ο όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση (Vss), μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ήταν 13,2 l/kg. Η βιοδιαθεσιμότητα της tulathromycin μετά από ενδομυϊκή χορήγηση σε χοίρους ήταν περίπου 88%.
Στα πρόβατα, το φαρμακοκινητικό προφίλ της tulathromycin επέφερε μια μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) της τάξης του 1,19 mcg/ml σε περίπου 15 λεπτά (Tmax) μετά από χορήγηση και με χρόνο ημίσειας ζωής (t1/2) τις 69,7 ώρες, όταν χορηγήθηκε εφάπαξ ενδομυϊκή δόση των 2,5 mg/kg σωματικού βάρους. Το ποσοστό δέσμευσης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος ήταν περίπου 60-75%. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, ο όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση (Vss) ήταν 31,7 l/kg. Η βιοδιαθεσιμότητα της tulathromycin μετά από ενδομυϊκή χορήγηση στα πρόβατα ήταν 100%.