Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Αντιβακτηριακά για συστημική χρήση, κεφαλοσπορίνες πρώτης γενιάς
Κωδικός ATCvet: QJ01DB01
Η κεφαλεξίνη είναι χρονοεξαρτώμενο βακτηριοκτόνο αντιβιοτικό που δρα αναστέλλοντας τη σύνθεση νουκλεοπεπτιδίων στο βακτηριακό τοίχωμα. Οι κεφαλοσπορίνες αλληλεπιδρούν με τα ένζυμα της μεταφοράς πεπτιδίων καθιστώντας αδύνατη τη διασταυρούμενη σύνδεση των πεπτιδογλυκανών του βακτηριακού κυτταρικού τοιχώματος. Η διασταυρούμενη σύνδεση γλυκανών είναι πρωταρχικής σημασίας για το κύτταρο ώστε να σχηματίσει το τοίχωμά του. Η αναστολή της βιοσύνθεσης οδηγεί σε ασθενές κυτταρικό τοίχωμα, και τελικά σε ρήξη λόγω της οσμωτικής πίεσης. Η συνδυασμένη δράση καταλήγει σε κυτταρική λύση και σχηματισμό ινιδίων.
Η κεφαλεξίνη είναι δραστική έναντι ευρέος φάσματος αερόβιων Gram-θετικών (π.χ. Staphylococcus spp.) και Gram-αρνητικών βακτηρίων (π.χ. Escherichia coli).
Τα παρακάτω όρια ευαισθησίας συνιστώνται από το CLSI (VET08, 4η έκδοση, Αύγουστος 2019) σε σκύλους:
Στους σκύλους για λοιμώξεις του δέρματος και των μαλακών ιστών:
| Είδη βακτηρίων | Ευαίσθητα | Ανθεκτικά |
|---|---|---|
| Staphylococcus aureus Staphylococcus pseudintermedius | ≤ 2 | ≥ 4 |
| Streptococcus spp and E. coli | ≤ 2 | ≥ 8 |
Σε σκύλους, για λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος:
| Είδη βακτηρίων | Ευαίσθητα | Ανθεκτικά |
|---|---|---|
| E. coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis | ≤ 16 | ≥ 32 |
Δεδομένα MIC για την χρήση της cefaseptin σε σκύλους με λοιμώξεις του δέρματος και των μαλακών ιστών και με λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος.
Τα δεδομένα συλλέχθηκαν μεταξύ του 2011 και του 2017.
| Είδη βακτηρίων | Εύρος MIC (mg/L) | MIC50 (mg/L) | MIC90 (mg/L) |
|---|---|---|---|
| Δερματολογικές λοιμώξεις | |||
| Staphylococcus spp.a | 0.25-512 | 0.993 | 12.435 |
| Staphylococcus aureusb | 1-512 | 2.160 | 153.987 |
| Coagulase negative staphylococcusc | 0.25-64 | 0.989 | 14.123 |
| Staphylococcus pseudintermediusb | 0.5-512 | 0.768 | 5.959 |
| Streptococcus spp.d | 0.06-0.5 | 0.155 | 0.234 |
| Streptococcus canisd | 0.06-0.5 | 0.146 | 0.226 |
| Streptococcus dysgalactiaed | 0.25-0.5 | 0.185 | 0.354 |
| Escherichia colib | 4-512 | 5.481 | 11.314 |
| Pasteurella multocidab | 0.12-4 | 1.373 | 1.877 |
| Λοιμώξεις Ουροποιητικού | |||
| Proteus mirabilisb | 8-512 | 6.498 – 12.491 | 12.553 – 207.937 |
| Klebsiella pneumoniaeb | 2-512 | 3.564 | 362.039 |
| E. colib | 4-512 | 5.022-5.82 | 7.671-13.929 |
a: περίοδος 2011-2017; b: περίοδος 2011-2015; c: περίοδος 2016-2017; d: περίοδος 2012- 2015
Δεδομένα MIC για την χρήση του Cefaseptin P σε γάτες με λοιμώξεις του δέρματος και των μαλακών ιστών.
Λόγω απουσίας κλινικών τιμών ευαισθησίας για την κεφαλεξίνη έναντι βακτηριακών ειδών που απομονώθηκαν από δερματικές λοιμώξεις γατών, παρουσιάζονται παρακάτω ECOFF τιμές. Τα δεδομένα συλλέχθηκαν μεταξύ των ετών 2011 και 2017:
| Βακτηριακά είδη | Εύρος MIC (mg/L) | MIC50 (mg/L) | MIC90 (mg/L) | ECOFFse# (mg/L) |
|---|---|---|---|---|
| Staphylococcus spp.a | 0.25-512 | 0.993 | 12.435 | ≤ 8 |
| Staphylococcus aureusb | 1-512 | 2.160 | 153.987 | ≤ 8 |
| Coagulase negative staphylococcusc | 0.25-64 | 0.989 | 14.123 | ≤ 2 |
| Staphylococcus pseudintermediusb | 0.5-512 | 0.768 | 5.959 | ≤ 2 |
| Streptococcus spp.d | 0.06-0.5 | 0.155 | 0.234 | ≤ 0.5 |
| Streptococcus canisd | 0.06-0.5 | 0.146 | 0.226 | ≤ 0.5 |
| Streptococcus dysgalactiaed | 0.25-0.5 | 0.185 | 0.354 | ≤ 0.5 |
| Escherichia colib | 4-512 | 5.481 | 11.314 | ≤ 16 |
| Pasteurella multocidab | 0.12-4 | 1.373 | 1.877 | ≤ 4 |
a: περίοδος 2011-2017, b: περίοδος 2011-2015, c: περίοδος 2016-2017, d: περίοδος 2012-2015, e: επιδημιολογικές τιμές αποκοπής (epidemiological cut-off values).
Η ανθεκτικότητα στην κεφαλεξίνη μπορεί να οφείλεται σε έναν από τους παρακάτω μηχανισμούς ανθεκτικότητας. Πρώτον, η παραγωγή κεφαλοσπορινασών που καθιστούν ανενεργό το αντιβιοτικό με υδρόλυση του β-λακταμικού δακτυλίου, είναι ο επικρατέστερος μηχανισμός μεταξύ των Gram-αρνητικών βακτηρίων. Αυτή η ανθεκτικότητα μεταδίδεται από πλασμίδιο ή χρωμοσωμικά. Δεύτερον, μειωμένη συγγένεια των PBPs (πρωτεΐνες που δεσμεύουν πενικιλλίνη) για φάρμακα β-λακτάμης αφορά συνήθως Gram θετικά βακτήρια που είναι ανθεκτικά στη β-λακτάμη. Τέλος, αντλίες εκροής, που εξωθούν το αντιβιοτικό από το βακτηριακό κύτταρο, και δομικές αλλαγές σε πορίνες, που μειώνουν την παθητική διάχυση του φαρμάκου μέσω του κυτταρικού τοιχώματος, μπορεί να συμβάλουν στη βελτίωση του ανθεκτικού φαινότυπου ενός βακτηρίου.
Γνωστή διασταυρούμενη ανθεκτικότητα (που αφορά τον ίδιο μηχανισμό ανθεκτικότητας) υπάρχει μεταξύ των αντιβιοτικών που ανήκουν στην ομάδα β-λακτάμης και οφείλεται σε δομικές ομοιότητες. Αυτό συμβαίνει με ένζυμα βήτα-λακταμάσες, δομικές αλλαγές σε πορίνες ή παραλλαγές σε αντλίες εκροής. Παράλληλη-ανθεκτικότητα (διαφορετικοί μηχανισμοί ανθεκτικότητας συμμετέχουν) έχει περιγραφεί σε E.coli που οφείλεται σε πλασμίδιο που φιλοξενεί διάφορα γονίδια αντοχής.
Είναι γνωστή η ανθεκτικότητα του Pseudomonas aeruginosa στην κεφαλεξίνη.
Μετά από εφάπαξ χορήγηση από του στόματος της συνιστώμενης δόσης των 15 mg κεφαλεξίνης ανά kg σωματικού βάρους σε σκύλους Beagle, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα παρατηρήθηκαν μέσα σε 30 λεπτά. Η μέγιστη τιμή στο πλάσμα παρατηρήθηκε σε 1,3 ώρα με συγκέντρωση στο πλάσμα 18,2 μg/ml.
Η βιοδιαθεσιμότητα της δραστικής ουσίας ήταν πάνω από 90 %. Η κεφαλεξίνη ανιχνεύθηκε μέχρι και 24 ώρες μετά τη χορήγηση. Το πρώτο δείγμα ούρων συλλέχθηκε εντός 2-12 ωρών με τις μέγιστες τιμές συγκέντρωσης της κεφαλεξίνης να καθορίζονται μεταξύ 430 και 2758 μg/ml εντός 12 ωρών.
Μετά την επανάληψη της χορήγησης από στόματος της ίδιας δόσης, δύο φορές την ημέρα για 7 ημέρες, οι μέγιστες τιμές στο πλάσμα παρατηρήθηκαν 2 ώρες αργότερα με συγκέντρωση 20 μg/ml. Κατά την περίοδο θεραπείας, οι συγκεντρώσεις διατηρήθηκαν πάνω από 1 μg/ml. Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής είναι 2 ώρες. Τα επίπεδα στο δέρμα ήταν περίπου 5,8 με 6,6 μg/g, 2 ώρες μετά τη θεραπεία. Σε γάτες, εφάπαξ χορήγηση από το στόμα της συνιστώμενης δόσης των 15 mg κεφαλεξίνης ανά kg σβ είχε αποτέλεσμα μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα 19,7 έως 23 μg/ml, περίπου σε 1,3 – 1,6 ώρα μετά τη χορήγηση της δόσης. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μετά από χορήγηση από το στόμα ήταν περίπου 52%.
Ο μέσος όγκος κατανομής ήταν 0,33L/kg και η μέση συνολική κάθαρση ήταν 0,14L/h.kg. Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής κυμάνθηκε μεταξύ 2 και 5,4 ωρών. Η μέση συγκέντρωση στο πλάσμα της περιοχής κάτω από την καμπύλη παρατηρήθηκε μεταξύ 92,4-128,9 μg.h/mL.