Κωδικός ATCvet: QA04AD90
Ο έμετος είναι μια σύνθετη διαδικασία που συντονίζεται κεντρικά από το κέντρο του εμέτου. Αυτό το κέντρο αποτελείται από διάφορους πυρήνες του εγκεφαλικού στελέχους (έσχατη πτέρυγα, πυρήνας μονήρους δεσμίδας, ραχιαίος κινητικός πυρήνας πνευμονογαστρικού) οι οποίοι λαμβάνουν και ενσωματώνουν τα αισθητηριακά ερεθίσματα από κεντρικές και περιφερικές πηγές και τα χημικά ερεθίσματα από την κυκλοφορία και το εγκεφαλονωτιαίο υγρό.
Η μαροπιτάντη είναι ανταγωνιστής των υποδοχέων της νευροκινίνης-1 (NK1), ο οποίος δρα αναστέλλοντας τη δέσμευση της ουσίας Ρ, ενός νευροπεπτιδίου της οικογένειας των ταχικινινών. Η ουσία Ρ ανευρίσκεται σε μεγάλες συγκεντρώσεις στους πυρήνες που αποτελούν το κέντρο του εμέτου και θεωρείται νευροδιαβιβαστής-κλειδί που εμπλέκεται στον έμετο. Αναστέλλοντας τη δέσμευση της ουσίας Ρ εντός του κέντρου του εμέτου, η μαροπιτάντη είναι αποτελεσματική κατά των νευρικών και χυμικών (κεντρικών και περιφερικών) αιτιών του εμέτου.
Μια σειρά από in vitro δοκιμασίες έχουν καταδείξει ότι η μαροπιτάντη δεσμεύεται εκλεκτικά στον υποδοχέα NK1 με δοσοεξαρτώμενο λειτουργικό ανταγωνισμό της δράσης της ουσίας P.
Η μαροπιτάντη είναι αποτελεσματική κατά του εμέτου. Η αντιεμετική αποτελεσματικότητα της μαροπιτάντης έναντι κεντρικών και περιφερικών εμετικών, περιλαμβανομένων της απομορφίνης, της σισπλατίνης και του σιροπιού ιπεκακουάνας (σκύλοι) και της ξυλαζίνης (γάτες) καταδείχθηκε σε πειραματικές μελέτες.
Συμπτώματα ναυτίας στους σκύλους, περιλαμβανομένων της υπερβολικής σιελόρροιας και του λήθαργου, μπορεί να παραμείνουν μετά την αγωγή.
Το φαρμακοκινητικό προφίλ της μαροπιτάντης όταν χορηγήθηκε ως εφάπαξ υποδόρια δόση του 1 mg/kg σωματικού βάρους στους σκύλους, χαρακτηρίστηκε από μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) στο πλάσμα περίπου 92 ng/ml. Αυτό επετεύχθη εντός 0,75 ωρών μετά τη χορήγηση δόσης (Tmax). Οι μέγιστες συγκεντρώσεις ακολουθήθηκαν από μείωση στη συστηματική έκθεση με φαινόμενο μέσο χρόνο ημιζωής αποβολής (t1/2) της τάξης των 8,84 ωρών. Μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια δόση του 1 mg/kg η αρχική συγκέντρωση στο πλάσμα ήταν 363 ng/ml. Ο όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση (Vss) ήταν 9,3 l/kg και η συστηματική κάθαρση ήταν 1,5 l/h/kg. Ο t1/2 αποβολής μετά την ενδοφλέβια χορήγηση δόσης ήταν περίπου 5,8 h.
Κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών, τα επίπεδα της μαροπιτάντης στο πλάσμα επέφεραν αποτελεσματικότητα 1 ώρα μετά τη χορήγηση. Η βιοδιαθεσιμότητα της μαροπιτάντης μετά από υποδόρια χορήγηση στους σκύλους ήταν 90,7%. Η μαροπιτάντη επιδεικνύει γραμμική κινητική όταν χορηγείται υποδορίως εντός του εύρους δόσης των 0,5-2 mg/kg.
Μετά από επαναλαμβανόμενη υποδόρια χορήγηση δόσεων άπαξ ημερησίως του 1 mg/kg σωματικού βάρους για πέντε διαδοχικές ημέρες, η συσσώρευση ήταν 146%. Η μαροπιτάντη υφίσταται μεταβολισμό του κυτοχρώματος P450 (CYP) στο ήπαρ. Τα CYP2D15 και CYP3A12 ταυτοποιήθηκαν ως οι ισομορφές στον σκύλο οι οποίες συμμετέχουν στον ηπατικό βιομετασχηματισμό της μαροπιτάντης.
Η νεφρική απομάκρυνση αποτελεί ήσσονα οδό αποβολής, με λιγότερο από το 1% μιας υποδόριας δόσης του 1 mg/kg να ανευρίσκεται στα ούρα είτε ως μαροπιτάντη είτε ως ο κύριος μεταβολίτης της. Η δέσμευση πρωτεϊνών στο πλάσμα της μαροπιτάντης στους σκύλους είναι περισσότερο από 99%.
Το φαρμακοκινητικό προφίλ της μαροπιτάντης όταν χορηγήθηκε ως εφάπαξ υποδόρια δόση του 1 mg/kg σωματικού βάρους στις γάτες χαρακτηρίστηκε από μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) στο πλάσμα περίπου 165 ng/ml. Αυτό επιτεύχθηκε κατά μέσο όρο εντός 0,32 ωρών (19 λεπτών) μετά τη χορήγηση δόσης (Tmax). Οι μέγιστες συγκεντρώσεις ακολουθήθηκαν από μείωση στη συστηματική έκθεση με φαινόμενο μέσο χρόνο ημιζωής αποβολής (t1/2) της τάξης των 16,8 ωρών. Μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια δόση του 1 mg/kg η αρχική συγκέντρωση στο πλάσμα ήταν 1040 ng/ml. Ο όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση (Vss) ήταν 2,3 l/kg και η συστηματική κάθαρση ήταν 0,51 l/h/kg. Ο t1/2 αποβολής μετά την ενδοφλέβια χορήγηση δόσης ήταν περίπου 4,9 h. Φαίνεται να υπάρχει μια ηλικιακή επίδραση στη φαρμακοκινητική της μαροπιτάντης στις γάτες, με τα γατάκια να έχουν υψηλότερη απομάκρυνση απ' ό,τι τα ενήλικα ζώα.
Κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών, τα επίπεδα της μαροπιτάντης στο πλάσμα επέφεραν αποτελεσματικότητα 1 ώρα μετά τη χορήγηση.
Η βιοδιαθεσιμότητα της μαροπιτάντης μετά από υποδόρια χορήγηση στις γάτες ήταν 91,3%. Η μαροπιτάντη επιδεικνύει γραμμική κινητική όταν χορηγείται υποδορίως εντός του εύρους δόσης των 0,25-3 mg/kg.
Μετά από επαναλαμβανόμενη υποδόρια χορήγηση δόσεων άπαξ ημερησίως του 1 mg/kg σωματικού βάρους για πέντε διαδοχικές ημέρες, η συσσώρευση ήταν 250%. Η μαροπιτάντη υφίσταται μεταβολισμό του κυτοχρώματος P450 (CYP) στο ήπαρ. Τα σχετιζόμενα με τα CYP1A και CYP3A ένζυμα ταυτοποιήθηκαν ως οι ισομορφές στη γάτα οι οποίες συμμετέχουν στον ηπατικό βιομετασχηματισμό της μαροπιτάντης.
Η νεφρική απομάκρυνση και η απομάκρυνση μέσω των κοπράνων αποτελούν ήσσονες οδούς αποβολής για τη μαροπιτάντη, με λιγότερο από το 1% μιας υποδόριας δόσης του 1 mg/kg να ανευρίσκεται στα ούρα ή τα κόπρανα ως μαροπιτάντη. Για τον κύριο μεταβολίτη, το 10,4% της δόσης μαροπιτάντης ανακτήθηκε στα ούρα και το 9,3% στα κόπρανα. Η δέσμευση πρωτεϊνών στο πλάσμα της μαροπιτάντης στις γάτες εκτιμήθηκε στο 99,1%.