Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Αντιβακτηριακά για συστηματική χρήση, αμφενικόλες, φλορφενικόλη
Κωδικός ATCvet: QJ01BA90
Η φλορφενικόλη είναι ένα συνθετικό αντιβιοτικό ευρέος φάσματος που δρα κατά των περισσότερων θετικών κατά Gram και αρνητικών κατά Gram βακτηρίων που έχουν απομονωθεί από ζώα. Η φλορφενικόλη δρα αναστέλλοντας την πρωτεϊνική σύνθεση στο επίπεδο του ριβοσώματος και είναι βακτηριοστατική.
Η φλορφενικόλη είναι παράγωγο της θειαμφαινικόλης στην οποία η υδροξυλομάδα έχει αντικατασταθεί με φθόριο. Έτσι καθίσταται αποτελεσματική έναντι ανθεκτικών στη χλωραμφενικόλη βακτηρίων τα οποία παράγουν τρανσφεράση ακετυλίου.
Εργαστηριακές δοκιμές έχουν επιβεβαιώσει τη δράση της φλορφενικόλης έναντι των συχνότερα απομονωθέντων βακτηριακών παθογόνων στους χοίρους, όπως τα Actinobacillus pleuropneumoniae, Pasteurella multocida και Haemophilus parasuis.
Στη φλορφενικόλη είναι γνωστοί 4 μηχανισμοί αντοχής, η αντοχή στη φλορφενικόλη προέρχεται κυρίως από την παρουσία συγκεκριμένων αντλιών εκροής (π.χ. florR) ή αντλιών εκροής πολλαπλών ουσιών (π.χ. AcrAB-TolC), αλλά είναι γνωστή και η αντοχή λόγω τροποποίησης της θέσης δράσης (ριβοσώματα), η μειωμένη διαπερατότητα και η ενζυματική απενεργοποίηση. Τα γονίδια που αντιστοιχούν σε αυτούς τους μηχανισμούς κωδικοποιούνται σε γενετικά στοιχεία, όπως τα πλασμίδια, τα τρανσποζόνια ή οι γονιδιακές κασέτες. Διασταυρούμενη αντοχή με χλωραμφενικόλη είναι πιθανή.
Η αναπτυσσόμενη αντοχή στη φλορφενικόλη κωδικοποιείται κυρίως από γονίδια, τα floR και cfr τα οποία βρίσκονται σε πλασμίδια ή χρωμοσώματα. Το γονίδιο αντοχής cfr το οποίο βρίσκεται σε σταφυλόκοκκους κωδικοποιεί τη μεθυλάση του rRNA, η οποία παρέχει συνδυασμένη αντοχή στη χλωραμφενικόλη, τη φλορφενικόλη και την κλινδαμυκίνη. Πρόσφατη έρευνα δείχνει πως αυτή η μετάλλαξη παρέχει, επίσης, διασταυρούμενη αντοχή στις πλευρομουτιλίνες (τιαμουλίνη και βαλνεμουλίνη), τις οξαζολιδινόνες και τη στρεπτογραμίνη Α. Ο φαινότυπος που προκύπτει ονομάζεται PhLOPSA. Δεν υπάρχει άλλη μεθυλοτρανσφεράση του rRNA η οποία να παρέχει αντοχή σε 5 χημικά ασύνδετες *τάξεις αντιβιοτικών από μόνη της.
Μια αντλία εκροής χλωραμφενικόλης/φλορφενικόλης, κωδικοποιημένη από το floR, έχει εντοπιστεί μέσω PCR σε A. pleuropneumoniae με αντοχή τόσο στη φλορφενικόλη όσο και στη χλωραμφενικόλη. Η PCR επιβεβαίωσε την παρουσία floR σε μετασχηματισμένα κύτταρα και αποσυζευκτές. Σε σταφυλόκοκκους έχει περιγραφεί γονίδιο fexA εντοπισμένο στο τρανσποζόνιο Tn558 το οποίο κωδικοποιεί για τον πρώτο συγκεκριμένο εξαγωγέα χλωραμφενικόλης/φλορφενικόλης θετικών κατά Gram βακτηρίων.
Τα αποτελέσματα της ευαισθησίας/αντοχής του φαινότυπου έχουν ως εξής σύμφωνα με το Εθνικό πρόγραμμα της Τσεχικής Δημοκρατίας για την παρακολούθηση της αντοχής σε μικρόβια, την περίοδο 2015-2016 στα παθογόνα που είναι σημαντικά για την κτηνιατρική:
ΧΟΙΡΟΙ:
Actinobacillus pleuropneumoniae
| APP: | Έτος | Αρ. απομονωθέντων στελεχών | MIC50 | MIC90 | C (%) | I (%) | R (%) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Φλορφενικόλη | 2015 | 39 | 0,5 | 4 | 91,9 | 5,4 | 2,7 |
| 2016 | 44 | 0,5 | 1 | 100 | 0 | 0 |
Pasteurella multocida
| PM: | Έτος | Αρ. απομονωθέντων στελεχών | MIC50 | MIC90 | C (%) | I (%) | R (%) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Φλορφενικόλη | 2015 | 31 | 0,5 | 1 | 100 | 0 | 0 |
| 2016 | 41 | 0,5 | 2 | 95,2 | 2,4 | 2,4 |
Όρια ελάχιστης ανασταλτικής συγκέντρωσης για κτηνιατρικά παθογόνα: (Minimum Inhibitory Concentration (MIC) Breakpoints for Veterinary Pathogens (CLSI, 2018)): Actinobacillus pleuropneumoniae, Pasteurella multocida: ευαίσθητο: ≤2 µg/ml, ενδιάμεσα ευαίσθητο: 4 µg/ml, ανθεκτικό: ≥8 µg/ml.
Αυτά τα όρια ευαισθησίας χρησιμοποιούνται και για το Haemophilus parasuis (δεν υπάρχουν όρια ευαισθησίας εγκεκριμένα από το CLSI ειδικά για αυτό το παθογόνο).
Τα δεδομένα ευαισθησίας για το H. parasuis βάσει της βιβλιογραφίας υποδεικνύουν πως η απόλυτη πλειονότητα των στελεχών είναι ευαίσθητα στη φλορφενικόλη, και αυτό το μοτίβο δεν έχει αλλάξει στα τελευταία 15 χρόνια. Οι συχνότερες τιμές MIC τα τελευταία 5 χρόνια (όπως και τα τελευταία 15) είναι μεταξύ 0,25-0,5 µg/ml.
Μετά από χορήγηση σε χοίρους με καθετήρα στα 10 mg/kg υπό πειραματικές συνθήκες, η απορρόφηση της φλορφενικόλης ήταν μεταβλητή αλλά περίπου 3 ώρες μετά τη δοσολογία επιτεύχθηκαν οι κορυφαίες συγκεντρώσεις περίπου 5 µg/ml ορού. Ο τελικός χρόνος ημιζωής ήταν μεταξύ 3 και 4 ωρών. Όταν δόθηκε σε χοίρους ελεύθερη πρόσβαση σε φαρμακούχα ζωοτροφή με φλορφενικόλη (πρόμιγμα για φαρμακούχα ζωοτροφή), για 5 ημέρες στη συνιστώμενη δόση των 10 mg/kg, οι συγκεντρώσεις της φλορφενικόλης στον ορό υπερέβαιναν το 1 µg/ml για περισσότερες από 16 ώρες κάθε ημέρα της θεραπείας. Η φλορφενικόλη απορροφάται καλά όταν χορηγείται από του στόματος και μετά την κατανομή της αποβάλλεται γρήγορα στα ούρα και τα κόπρανα σε αναλογία 3:1. Ένα ποσοστό αποβάλλεται αυτούσιο και το υπόλοιπο μεταβολίζεται σε 5 κύριους μεταβολίτες. Μετά από παρεντερική χορήγηση της φλορφενικόλης σε χοίρους, αποδείχθηκε ότι οι συγκεντρώσεις στους πνεύμονες είναι παρόμοιες με αυτές στον ορό του αίματος. Μετά από μία μόνο δόση 10 mg φλορφενικόλης/kg σωματικού βάρους, αναμεμειγμένης με ζωοτροφή σε χοίρους κατόπιν νηστείας, η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα, που είναι περίπου 7,4 µg/ml επιτεύχθηκε έως 1 ώρα μετά τη χορήγηση. Ο τελικός χρόνος ημιζωής ήταν περίπου 2,8 ώρες.