Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Ωτολογικά/Κορτικοστεροειδή και αντι-μικροβιακά σε συνδυασμό
Κωδικός ATCvet: QS02CA91
Το κτηνιατρικό φαρμακευτικό προϊόν είναι ένας σταθερός συνδυασμός τριών δραστικών ουσιών (αντιβιοτικό, αντιμυκητιακό και κορτικοστεροειδές).
Η γενταμικίνη είναι αμινογλυκοσιδικό, βακτηριοκτόνο, εξαρτώμενο από τη συγκέντρωση αντιβιοτικό. Ο μηχανισμός δράσης της περιλαμβάνει την αναστολή της βακτηριακής πρωτεϊνοσύνθεσης μέσω σύνδεσης στα ριβοσώματα 30S. Στον S. pseudintermedius, ο πιο κοινός μηχανισμός αντιμικροβιακής ανθεκτικότητας είναι η παραγωγή τροποποιητικών ενζύμων των αμινογλυκοσιδών που κωδικοποιούνται από τα δημιουργούμενα από μεταφορείς γονιδίων (transposons) γονίδια ανθεκτικότητας, aac(6')aph(2"), τα οποία προσδίδουν διασταυρούμενη ανθεκτικότητα σε όλες τις αμινογλυκοσίδες με εξαίρεση τη στρεπτομυκίνη. Επιπλέον, συνανθεκτικότητα συχνά παρατηρείται έναντι άλλων κατηγοριών αντιβιοτικών (συμπεριλαμβανομένων των τετρακυκλινών, της οξακιλλίνης (ανθεκτικός στη μεθικιλίνη S. Pseudintermedius (MRSP), των μακρολιδίων κ.λπ.) σε διάφορα βακτηριακά είδη συμπεριλαμβανομένου του S. pseudintermedius (δηλαδή MRSP).
Η ποσακοναζόλη είναι ένας ευρέος φάσματος αντιμυκητιακός παράγοντας της ομάδας των τριαζολών. Ο μηχανισμός μυκητοκτόνου δράσης της ποσακοναζόλης συνίσταται στην εκλεκτική αναστολή του ενζύμου 14-διμεθυλάση της λανοστερόλης (CYP51) που εμπλέκεται στη βιοσύνθεση της εργοστερόλης σε ζυμομύκητες και μυκηλιακούς μύκητες. Σε in vitro δοκιμές, η ποσακοναζόλη κατέδειξε μυκητοκτόνο δράση ενάντια στα περισσότερα από τα 7.000 περίπου στελέχη ζυμομυκήτων και μυκηλιακών μυκήτων που εξετάστηκαν. Η ποσακοναζόλη είναι 40–100 φορές πιο δραστική, in vitro, κατά του Malassezia pachydermatis σε σύγκριση με την κλοτριμαζόλη, τη μικοναζόλη τη νυστατίνη και την τερβιναφίνη.
Οι πιο κοινοί μηχανισμοί ανθεκτικότητας στις αζόλες σε κλινικά απομονωθέντα στελέχη είναι οι μεταβολές στη βιοσύνθεση της 14α-διμεθυλάσης της λανοστερόλης (δηλαδή μέσω μεταλλάξεων), η αυξημένη παραγωγή ή η αυξημένη κατανάλωση αυτού του ενζύμου (δηλαδή μέσω μεταφορέων ABC ή μείζονων διαμεσολαβητών). Η ποσακοναζόλη δεν αποτελεί υπόστρωμα του μείζονος διαμεσολαβητή MDR1.
Η φουροϊκή μομεταζόνη είναι ένα κορτικοστεροειδές με ισχυρή τοπική, αλλά ελάχιστη συστηματική δράση. Όπως και άλλα τοπικά κορτικοστεροειδή, έχει αντιφλεγμονώδεις και αντικνησμώδεις ιδιότητες.
Πίνακας 1. Εύρος ελάχιστης ανασταλτικής συγκέντρωσης (MIC), MIC50 και MIC90 της γενταμικίνης που προσδιορίστηκαν σε απομονώσεις Staphylococcus pseudintermedius (n=50):
| Είδη | MIC range μg/ml | MIC50 μg/ml | MIC90 μg/ml |
|---|---|---|---|
| Staphylococcus pseudintermedius | ≤ 0,063 – 16 | 0,125 | 0,25 |
Πίνακας 2. Εύρος MIC, MIC50 και MIC90 της ποσακοναζόλης που προσδιορίστηκαν σε απομονώσεις Malassezia pachydermatis (n=50):
| Είδη | MIC range μg/ml | MIC50 μg/ml | MIC90 μg/ml |
|---|---|---|---|
| Malassezia pachydermatis | ≤ 0,016 | ≤ 0,016 | ≤ 0,016 |
Όλα τα απομονωθέντα στελέχη συλλέχθηκαν από σκύλους μεταξύ 2017 και 2020 σε διάφορες ευρωπαϊκές χώρες και δεν είχαν επιδημιολογική σχέση.
Η συστηματική απορρόφηση και απομάκρυνση από την κυψελίδα του αυτιού των τριών δραστικών ουσιών προσδιορίστηκε μετά από μία μόνο χορήγηση της συνιστώμενης δόσης και στους δύο ακουστικούς πόρους υγιών σκύλων φυλής beagle. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα του αίματος και στην κυψελίδα του αυτιού μετρήθηκαν 1, 7, 14, 21, 30 και 45 ημέρες μετά τη χορήγηση.
Συστηματική έκθεση ανιχνεύθηκε μόνο την ημέρα 1 μετά τη χορήγηση με χαμηλές συγκεντρώσεις γενταμικίνης και ποσακοναζόλης στο πλάσμα του αίματος (≤7,9 ng/ml). Στις ημέρες 14 και 45 μετά τη χορήγηση, μόνο ένας από τους οκτώ σκύλους βρέθηκε να έχει ανιχνεύσιμη ποσότητα γενταμικίνης και ποσακοναζόλης στο πλάσμα του αίματος αντίστοιχα. Οι συγκεντρώσεις γενταμικίνης και ποσακοναζόλης στο πλάσμα του αίματος σε όλα τα άλλα χρονικά σημεία ήταν κάτω από το όριο ποσοτικού προσδιορισμού. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα του αίματος της φουροϊκής μομεταζόνης ήταν κάτω από το όριο ποσοτικού προσδιορισμού σε κάθε χρονική στιγμή.
Η γενταμικίνη, η ποσακοναζόλη και η φουροϊκή μομεταζόνη ανιχνεύθηκαν στην κυψελίδα του αυτιού καθ' όλη τη διάρκεια της μελέτης των 45 ημερών με προοδευτική απομείωση. Από την ημέρα 1 έως την ημέρα 14, οι συγκεντρώσεις και των τριών δραστικών ουσιών ήταν ανιχνεύσιμες σε όλα τα ζώα. Ο αριθμός των ζώων με συγκεντρώσεις δραστικών ουσιών κάτω από το όριο ποσοτικού προσδιορισμού αυξήθηκε προοδευτικά (ανάλογα με τη δραστική ουσία) από ένα ή δύο ζώα την ημέρα 21, έως την πλειοψηφία των ζώων την ημέρα 45 μετά τη χορήγηση. Οι συγκεντρώσεις γενταμικίνης ήταν πάνω από δεκαπλάσιες της MIC90 του S. pseudintermedius στην πλειονότητα των δειγμάτων για 30 ημέρες μετά τη θεραπεία.
Ο βαθμός της διαδερμικής απορρόφησης των φαρμάκων τοπικής εφαρμογής καθορίζεται από πολλούς παράγοντες συμπεριλαμβανομένης την ακεραιότητας του επιδερμικού φραγμού. Δεν έχει αποδειχθεί η επίδραση στην απορρόφηση του κτηνιατρικού φαρμακευτικού προϊόντος από παράγοντες όπως η φλεγμονή και η ατροφία του δέρματος που σχετίζονται με την παρατεταμένη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή.