Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Αντινεοπλασιακός παράγοντας – ενεργοποιητής της πρωτεϊνικής κινάσης C, tigilanol tiglate
Κωδικός ATCvet: QL01XX91
Οι φαρμακοδυναμικές επιδράσεις του tigilanol tiglate διερευνήθηκαν στο πλαίσιο αρκετών in vitro και in vivo μελετών σε μοντέλα ποντικών. Δεν πραγματοποιήθηκαν φαρμακοδυναμικές μελέτες σε σκύλους ούτε σε κύτταρα μαστοκυτταρικών όγκων. Στις εν λόγω μη κλινικές φαρμακολογικές μελέτες καταδείχθηκε ότι το tigilanol tiglate ενεργοποιεί αλληλουχία αντιδράσεων της πρωτεϊνικής κινάσης C (PKC). Επιπλέον, το tigilanol tiglate προκαλεί νέκρωση των κυττάρων που έρχονται σε άμεση επαφή με αυτό.
Μία και μόνο ενδοογκική έγχυση tigilanol tiglate πυροδότησε ταχεία τοπική φλεγμονώδη αντίδραση μέσω ενεργοποίησης της PKC, επέφερε πλήγμα στα αγγεία του όγκου και θανάτωσε κύτταρά του. Οι διαδικασίες αυτές είχαν ως αποτέλεσμα την αιμορραγική νέκρωση και την καταστροφή της νεοπλασιακής μάζας.
Στους σκύλους που λαμβάνουν tigilanol tiglate, η θεραπεία προκαλεί οξεία φλεγμονώδη αντίδραση με οίδημα και ερύθημα που εκτείνεται στα όρια του όγκου και στο άμεσο περιβάλλον του. Η εν λόγω οξεία φλεγμονώδης αντίδραση υποχωρεί γενικά εντός 48 έως 96 ωρών. Νεκρωτική καταστροφή του όγκου παρατηρείται εντός 4 έως 7 ημερών από τη θεραπεία, αλλά σε ορισμένες περιπτώσεις η διαδικασία διαρκεί περισσότερο. Στους σκύλους, χαρακτηριστική της διαδικασίας είναι η μελάνωση, η συρρίκνωση και η αποσκλήρυνση του όγκου, καθώς και η διαρροή πηχτών εκκρίσεων αποτελούμενων από υπολείμματα του όγκου και αποξηραμένο αίμα. Η νεκρωτική νεοπλασιακή μάζα αποπίπτει όταν η ισχαιμική επιφάνεια σχηματίσει ένα τραύμα σε σχήμα θύλακα ή κρατήρα. Στη συνέχεια, υγιής κοκκιώδης ιστός γεμίζει ταχύτατα το νεοσχηματισμένο υπόστρωμα του τραύματος, το οποίο επουλώνεται πλήρως συνήθως σε 4 έως 6 εβδομάδες.
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του κτηνιατρικού φαρμακευτικού προϊόντος αξιολογήθηκε σε μια πολυκεντρική κλινική μελέτη, στην οποία χρησιμοποιήθηκαν123 σκύλοι ιδιοκτητών με έναν μόνο μαστοκυτταρικό όγκο μεγέθους έως 10 cm³ κατά την αρχική θεραπεία.
Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν σκύλοι ηλικίας 1 έτους και άνω με διαγνωσμένο υποδόριο μαστοκυτταρικό όγκο εντοπιζόμενο επί ή περιφερειακά του αγκώνα ή του ταρσού ή με δερματικό μαστοκυτταρικό όγκο σταδίου Iα ή IIIα του ΠΟΥ, χωρίς εμπλοκή επιχώριων λεμφαδένων ή κλινικά συμπτώματα συστημικής νόσου. Το μέγεθος του όγκου στους σκύλους που χρησιμοποιήθηκαν στη μελέτη ήταν μικρότερο των 10 cm³ , χωρίς αμυχές ή εκδορές, και ο όγκος δεν αποτελούσε υποτροπή μετά από χειρουργική επέμβαση, ακτινοβολία ή συστημική θεραπεία.
Χορηγήθηκε η παρακάτω ταυτόχρονη φαρμακευτική αγωγή: Πρεδνιζόνη ή πρεδνιζολόνη 2 ημέρες πριν από την υπό μελέτη θεραπεία σε δόση 0,5 mg/kg από το στόμα δύο φορές την ημέρα για διάστημα 7 ημερών (2 ημέρες πριν από τη θεραπεία, την ημέρα της θεραπείας και 4 ημέρες μετά τη θεραπεία) και στη συνέχεια, σε δόση 0,5 mg/kg μία φορά την ημέρα για 3 επιπλέον ημέρες. Φαμοτιδίνη (0,5 mg/kg από το στόμα δύο φορές την ημέρα) και διφαινυδραμίνη (2 mg/kg από το στόμα δύο φορές την ημέρα) την ημέρα της υπό μελέτη θεραπείας και για τις επόμενες 7 ημέρες. Η θεραπεία με το κτηνιατρικό φαρμακευτικό προϊόν χορηγήθηκε μία φορά την ημέρα της θεραπείας και ξανά μετά από 4 εβδομάδες, εφόσον ανιχνεύθηκαν υπολείμματα όγκου. Η απόκριση του όγκου μετρήθηκε με κριτήρια RECIST: πλήρης υποχώρηση, μερική υποχώρηση, σταθερή νόσος ή εξελισσόμενη νόσος.
Τέσσερις εβδομάδες μετά την πρώτη θεραπεία επετεύχθη πλήρης υποχώρηση σε 60 από τους 80 σκύλους (75%), ενώ τέσσερις βδομάδες αργότερα παρατηρήθηκε πλήρης υποχώρηση σε 8 από τους 18 εναπομείναντες σκύλους (44,4%) που έλαβαν δεύτερη θεραπεία. Ως εκ τούτου, συνολικά 68 από τους 78 σκύλους (87,2%) παρουσίασαν πλήρη υποχώρηση μετά από μία ή δύο δόσεις του κτηνιατρικού φαρμακευτικού προϊόντος. Από τους σκύλους που παρουσίασαν πλήρη υποχώρηση και ήταν διαθέσιμοι για μεταπαρακολούθηση 8 και 12 εβδομάδες μετά την τελευταία έγχυση, 59 στους 59 (100%) και 55 στους 57 (96%), αντίστοιχα, δεν παρουσίασαν υποτροπή στο σημείο του θεραπευμένου όγκου.
Η αποτελεσματικότητα του προϊόντος σε όγκους υψηλού βαθμού κακοήθειας (βάσει κυτταρολογικής ταξινόμησης) αξιολογήθηκε σε περιορισμένο αριθμό περιστατικών. Δέκα από τους 13 όγκους της μελέτης που κατηγοριοποιήθηκαν ως «υψηλού βαθμού κακοήθειας» ή «ύποπτοι για υψηλού βαθμού κακοήθεια» υποβλήθηκαν σε θεραπεία με STELFONTA. Από αυτούς, οι 5 παρουσίασαν πλήρη απόκριση μετά από 1 ή 2 θεραπείες, εκ των οποίων οι τέσσερις δεν παρουσίασαν υποτροπή 84 ημέρες μετά την τελευταία θεραπεία. Από τα 5 περιστατικά πλήρους απόκρισης, 3 επιβεβαιώθηκαν ως «υψηλού βαθμού κακοήθειας» και 2 ως «ύποπτα για υψηλού βαθμού κακοήθεια».
Στη συγκεκριμένη πολυκεντρική κλινική μελέτη, το 98% των σκύλων που έλαβαν το κτηνιατρικό φαρμακευτικό προϊόν ανέπτυξαν τραύμα στο σημείο του υπό θεραπεία όγκου (επιθυμητή αντίδραση στη θεραπεία). Το 56,5% των τραυμάτων επουλώθηκε πλήρως 28 ημέρες μετά τη θεραπεία. Στις 42 ημέρες μετά τη θεραπεία επουλώθηκε πλήρως το 76,5% των τραυμάτων. Στις 84 ημέρες μετά τη θεραπεία επουλώθηκε πλήρως το 96,5% των τραυμάτων.
Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι του tigilanol tiglate αξιολογήθηκαν βάσει μελέτης η οποία εξέτασε τα συστημικά επίπεδα του φαρμακευτικού προϊόντος στο πλάσμα 10 σκύλων μετά από ενδοογκική έγχυση της συνιστώμενης θεραπευτικής δόσης σε 5 υποδόριους και 5 δερματικούς μαστοκυτταρικούς όγκους. Χρησιμοποιήθηκε δόση 0,5 mg ανά cm³ νεοπλασιακού όγκου (= 0,5 ml/cm³) σε ζώα με νεοπλασιακούς όγκους μεγέθους από 0,1 έως 6,8 cm³. Οι δόσεις που χορηγήθηκαν κυμάνθηκαν από 0,002 έως 0,145 mg/kg σωματικού βάρους (μέση τιμή: 0,071 mg/kg σωματικού βάρους).
Λόγω της διακύμανσης των δόσεων και των περιορισμών όσον αφορά τα χρονικά σημεία της δειγματοληψίας δεν κατέστη εφικτό να προσδιοριστούν με αξιοπιστία οι τιμές Cmax και AUC. Σύμφωνα όμως με μετρήσεις, η μέση Cmax ήταν 5,86 ng/ml (εύρος: 0,36-11,1 ng/ml), ενώ η μέση AUClast ήταν 14,59 h*ng/ml (εύρος: 1,62-28,92 h*ng/ml). Μεγάλη μεταβλητότητα μεταξύ των υποκειμένων παρατηρήθηκε κατά τον προσδιορισμό του χρόνου ημίσειας ζωής μετά από ενδοογκική έγχυση, ο οποίος κυμάνθηκε από 1,24 έως 10,8 ώρες. Το tigilanol tiglate φαίνεται να παρουσιάζει κινητική flip-flop (συνεχή ρυθμό αποδέσμευσης), καθώς μετά από ενδοφλέβια έγχυση 0,075 mg/kg σε 12 σκύλους διαπιστώθηκε σημαντικά μικρότερος χρόνος ημίσειας ζωής, της τάξης των 0,54 ωρών.
Από τον in vitro έλεγχο των μεταβολιτών στα ηπατικά μικροσώματα των σκύλων διαπιστώθηκε ότι ο χρόνος ημίσειας ζωής του tigilanol tiglate στα ηπατοκύτταρα ήταν 21,8 λεπτά, ενώ εντοπίστηκαν δεκατρείς συνολικά μεταβολίτες. Τα μεταβολικά προϊόντα ήταν πιο πολικά και οξυγονωμένα από ό,τι η αρχική ένωση. Όπως προκύπτει από μελέτες, ορισμένα τέτοιου είδους υποκατάστατα της δραστικής ομάδας επιφέρουν μειωμένη in vitro βιολογική δραστηριότητα (>60X μείωση της δραστηριότητας της PKC σε σύγκριση με την αρχική ένωση).
Η οδός απέκκρισης του tigilanol tiglate ή των μεταβολιτών του δεν προσδιορίστηκε. Η ανάλυση δειγμάτων ούρων, κοπράνων και σιέλου των σκύλων που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το κτηνιατρικό φαρμακευτικό προϊόν έδειξε την παρουσία tigilanol tiglate σε μεμονωμένα δείγματα, σε επίπεδα της τάξης των 11-44 ng/g (ml), χωρίς ωστόσο να διαπιστωθεί κάποια τάση ή συνεκτικότητα.